Pour les dispositifs médicaux incorporant des substances médicamenteuses, la réglementation impose notamment d'évaluer l'impact toxicologique du contenant sur le contenu, un procédé qui nécessite une compétence pointue. Eurofins Medical Device Testing décrit ici la marche à suivre.

Par Léa Varignier, Toxicologue consultante chez Eurofins Medical Device Testing.

Léa Varignier (crédit photo : Eurofins Medical Device Testing)

Les dispositifs médicaux incorporant des substances médicamenteuses, comme décrits dans le MDCG 2022-5, sont des dispositifs particuliers, composés d'une ou plusieurs substances (autorisées dans les dispositifs médicaux) ; leur action principale reste cependant mécanique et n'est pas médiée par des moyens pharmacologiques, métaboliques ou immunologiques. Il s'agit par exemple de certains sirops antitussifs, de gels d'acides hyaluroniques utilisés en médecine esthétique, ou encore de stents contenant un isotope radioactif. Pour la plupart de ces dispositifs médicaux, il est nécessaire d'évaluer les interactions contenant-contenu, à l'instar de ce qui est réalisé pour les produits pharmaceutiques. Ces stratégies délicates de caractérisation chimique, à l'interface des référentiels normatifs pharmaceutiques et dispositifs médicaux, doivent être bien réfléchies et dument justifiées.

Pour les dispositifs médicaux de type liquide, gel, pâte ou poudre, incorporant des substances médicamenteuses, la composition du "contenu" est généralement bien connue et maitrisée et ne nécessite donc pas d’investigations additionnelles. En revanche, l’impact du packaging primaire (i.e. "contenant") doit être soigneusement évalué. En effet, celui-ci peut libérer des composés chimiques potentiellement toxiques dans le dispositif médical, et ainsi altérer la sécurité d’utilisation pour le patient. Pour cela, des tests de caractérisation chimique sur les dispositifs médicaux peuvent permettre d’évaluer la présence de relargables du contenant dans le contenu, et ainsi d’anticiper les risques biologiques liés à ceux-ci. La caractérisation chimique étant surtout informative pour les toxicités systémiques long terme, cette stratégie s’applique aux dispositifs médicaux invasifs (e.g., implants) pour lesquels ces paramètres sont à évaluer.

Dans ce cas, une étude d’extractibles non ciblée est à considérer en première intention ; elle permet de connaitre les composés chimiques pouvant être libérés par le contenant.

Comment définir les modalités d'extraction ?

L’utilisation de solvants d’extraction compatibles avec les méthodes analytiques mises en œuvre (définies en fonction des caractéristiques du contenant) permet de s’affranchir des interférences potentiellement causées par le dispositif médical. Le choix des solvants et des conditions d'extraction (température et durée) peut être fait selon deux approches :

• La première consiste à se baser sur le type de contact du dispositif, comme décrit dans l'ISO 10993-18:2020. Cette méthode impose des conditions d'extraction exagérées par rapport à l’utilisation clinique, ce qui présente l’avantage d’être protecteur pour le patient, mais surestime potentiellement le nombre et la quantité d'extractibles. Usuellement, plusieurs solvants de polarités différentes sont utilisés.
• La seconde approche, dite "pharma-like", est basée sur l'USP <1663> notamment. Elle consiste à sélectionner des solvants présentant des propriétés proches de celles du dispositif médical, comme le pH ou la polarité. Cette stratégie favorise la compatibilité entre le solvant et le dispositif médical, mais est susceptible d'aboutir à des conditions d'extraction jugées trop douces par certaines autorités de santé.

Quelle que soit l'approche considérée pour l’étude d’extractibles, les solvants et les conditions d'extraction choisis doivent rester protecteurs pour le patient compte tenu de l'utilisation clinique, et doivent être dument justifiés. Une analyse toxicologique des résultats doit ensuite être réalisée pour évaluer si les extractibles libérés sont susceptibles d’affecter la biocompatibilité du dispositif médical. Lorsqu’un risque est mis en évidence, une étude de relargables ciblée peut alors être réalisée afin de vérifier si les composés présentant des alertes toxicologiques sont effectivement relargués en conditions d’extraction simulant les conditions cliniques.

Un processus délicat qui requiert une solide expertise

En conclusion, la caractérisation physico-chimique des dispositifs médicaux incorporant des substances médicamenteuses est un processus complexe et crucial, nécessitant une réflexion minutieuse afin d'obtenir des résultats pertinents. Cela implique la sélection rigoureuse des méthodes analytiques appropriées et le choix judicieux des conditions d'extraction qui doivent être à la fois protectrices pour le patient et pertinentes vis-à-vis de l’utilisation clinique. En établissant les paramètres adéquats, les résultats de la caractérisation chimique pourront efficacement participer à l’évaluation de la biocompatibilité de ces dispositifs, assurant ainsi leur sécurité et leur conformité normative.

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